Des avancées très encourageantes de la recherche sur la thérapie de la protéine

Le traitement de la mucoviscidose est longtemps resté limité à celui de ses symptômes. Et les progrès de la thérapie génique sont très lents. Par contre les essais cliniques se multiplient avec de nouveaux résultats positifs de molécules innovantes dites modulatrices de la protéine CFTR et l’espoir qu’elles puissent concerner la majorité des patients. Elles visent à corriger les anomalies protéiques liées aux mutations. Il y en a plus de 2000 décrites avec des conséquences sur la fonction de CFTR variables de l’absence de fabrication à un déficit quantitatif qu’on répertorie en 6 classes (I à VI). C’est donc un sacré challenge que de trouver des molécules capable d’agir sur ces anomalies très diverses. On décrit des potentiateurs qui augmentent la fréquence d’ouverture du canal chlore et des correcteurs qui aident la protéine anormale à atteindre la surface de la cellule ; un des moyens de rétablir la fonction de CFTR est d’associer ces molécules.

medicament


Dans les 5 dernières années 2 médicaments sont désormais disponibles pour les patients :

- Le Kalydéco (ivacaftor, un potentiateur), chez les patients de plus de 12 ans porteurs d’au moins une mutation de classe III (10 mutations), dont la moins rare G551D depuis 2012 puis pour les adultes qui ont une mutation R117H. Depuis il peut aussi être prescrit chez les enfants porteurs d’une mutation de classe III à partir de 2 ans. Il concerne environ 6% des patients.

- L’Orkambi (combinaison de lumacaftor, un correcteur, et d’ivacaftor) en 2016 chez les patients homozygotes delta F508 (42 % des patients) de plus de 12 ans avec un gain de VEMS plus modeste mais des réponses individuelles variables (avec de bons répondeurs) au prix d’effets secondaires et d’interaction médicamenteuses parfois problématiques.


Et depuis : 

Fin mars 2017 la compagnie qui les commercialise, le laboratoire Vertex, a rapporté les résultats positifs de 2 études de phase 3 de la combinaison d’un nouveau correcteur VX661 (tezacaftor) à l’ivacaftor. La principale innovation est qu’elle a concerné des patients hétérozygotes porteurs d’une mutation delta F508 et d’une 2e mutation dite à activité CFTR résiduelle (elles ont une fonction en partie conservée) qui n’avaient pas accès aux traitements déjà commercialisés par manque d’efficacité ;  avec un gain de VEMS comparé au placebo significatif de 6,8% . La 2e étude chez les patients de plus de 12 ans homozygotes delta F508 montre un gain de VEMS comparable à celui obtenu avec l’Orkambi. Et dans les 2 cas la tolérance a été bonne. Ces résultats devraient conduire à une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en 2017. 

Et au moins 3 autres correcteurs de nouvelle génération sont en développement et en étude de phase 2 contre placebo (VX440 et VX152) en triple combinaison avec tezacaftor et ivacaftor ou en phase 1 (VX659). Elles concernent notamment des patients hétérozygotes porteurs d’une mutation Delta F508 et d’une autre mutation à activité CFTR minimale supposés non répondeur aux associations comportant du tezacaftor. VX659 associé à tezacaftor et ivacaftor serait le plus prometteur.


D’autres correcteurs développés par d’autres laboratoire (la Roscovitine, un correcteur à propriétés antibactérienne et un correcteur du laboratoire Galapagos) sont également en phase 2.

Ainsi de moins en moins de patients ne relèvent pas d’études en cours et ils pourront probablement à terme bénéficier d’un traitement efficace. Et l’avenir est aussi au développement d’une médecine personnalisée reposant sur la mesure de biomarqueurs prédictifs de la réponse à ces diverses molécules grâce à l’évaluation au préalable sur des cellules épithéliales des patients, obtenues par exemple par un frottis nasal, de l’amplitude de leur effet correcteur de la fonction CFTR. L’objectif sera alors de prescrire à chacun le traitement le plus efficace. Ce type d’étude est aussi un moyen de tester des « molécules candidates médicaments » pour les porteurs de mutation de classe I chez qui une solution est encore à trouver.

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